Почему после «Оземпика» многим перестает хотеться сладкого: ученые нашли объяснение
Новое исследование помогает понять, какой механизм может стоять за подобными изменениями. Ученые обнаружили в мозге мышей нейронную цепь, через которую препараты класса GLP-1 способны ослаблять питание ради удовольствия. Речь идет не просто о чувстве сытости: воздействие затрагивало систему вознаграждения и уменьшало выброс дофамина во время употребления особенно привлекательной пищи.
Однако важно сразу уточнить: в этой работе исследовался не сам «Оземпик» и не семаглутид. Основные эксперименты проводились на мышах с двумя низкомолекулярными агонистами рецептора GLP-1 — орфорглипроном и дануглипроном. Результаты опубликованы в журнале Nature.
Не весь аппетит устроен одинаково
Человек может есть как минимум по двум принципиально разным причинам. Первый связан с энергетическими потребностями: организм испытывает голод и требует пищи. Такое питание ученые называют гомеостатическим.
Второй вариант — еда ради удовольствия. Человек уже не испытывает выраженного голода, но продолжает есть шоколад, мороженое, выпечку или другую особенно привлекательную пищу. В научной литературе это называется гедонистическим питанием.
Препараты класса GLP-1 давно известны способностью снижать общий аппетит. Они воздействуют на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 и затрагивают сигнальные системы гипоталамуса и ствола мозга, участвующие в контроле голода, насыщения и энергетического баланса.
Авторы новой работы решили выяснить, способны ли препараты нового поколения отдельно влиять на желание есть ради вознаграждения.
Что именно проверяли исследователи
Работу выполнила группа специалистов под руководством ученых из Виргинского университета в США. Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США.
Основное внимание авторы уделили орфорглипрону и дануглипрону. Это низкомолекулярные агонисты рецептора GLP-1, которые разрабатываются в форме таблеток. По своей химической структуре они отличаются от более крупных пептидных молекул, к которым относятся семаглутид и лираглутид.
У этих соединений есть важная особенность: препараты рассчитаны на человеческий вариант рецептора GLP-1 и значительно слабее действуют на обычный мышиный рецептор. Поэтому ученые создали генетически модифицированных мышей, рецепторы которых приобрели чувствительность к исследуемым низкомолекулярным препаратам.
Такая модель позволила проследить, какие участки мозга активируются после введения лекарств и как это влияет на потребление обычной и особенно привлекательной высокожировой пищи.
Препараты добрались до центральной миндалины
После введения орфорглипрона и дануглипрона исследователи зарегистрировали активность не только в уже известных областях, связанных с пищевым поведением, но и в центральной миндалине.
Центральная миндалина, или центральное ядро миндалевидного тела, находится глубоко в головном мозге. Она участвует в обработке эмоций, мотивации и значимости различных стимулов, включая пищевое вознаграждение.
В этой области ученые обнаружили нейроны, несущие рецепторы GLP-1. Активация этих клеток подавляла потребление высокожировой пищи, которую мыши могли есть ради удовольствия, но не влияла таким же образом на поедание стандартного корма.
Иными словами, воздействие на эти нейроны не просто заставляло животных меньше есть вообще. Оно избирательно уменьшало интерес к особенно привлекательной пище.
Как ученые доказали роль этой области мозга
Авторы использовали несколько независимых экспериментальных подходов.
Сначала они обеспечили экспрессию человеческого рецептора GLP-1 только в нейронах центральной миндалины мышей. После введения дануглипрона животные стали меньше есть высокожировой пищи, но потребление обычного корма существенно не изменилось.
Затем исследователи активировали эти нейроны с помощью оптогенетики — метода, позволяющего управлять определенными клетками мозга световыми импульсами. Результат повторился: мыши сократили потребление привлекательной высокожировой пищи, сохранив обычное питание.
Наконец, ученые провели обратный эксперимент. Они удалили рецепторы GLP-1 из нейронов центральной миндалины и проверили действие лираглутида — пептидного препарата того же класса. После удаления рецепторов способность лираглутида подавлять потребление высокожировой пищи заметно ослабла.
В совокупности эти опыты указывают, что нейроны центральной миндалины с рецепторами GLP-1 являются важным элементом системы, регулирующей питание ради удовольствия.
При чем здесь дофамин
Центральная миндалина оказалась связана с вентральной областью покрышки — участком среднего мозга, содержащим дофаминовые нейроны. Эти клетки, в свою очередь, передают сигналы в прилежащее ядро, одну из ключевых структур системы вознаграждения.
Когда животное получает особенно привлекательную пищу, выброс дофамина в прилежащем ядре помогает закрепить ощущение ценности и мотивирует повторять такое поведение.
Исследователи установили, что активация нейронов GLP-1 в центральной миндалине подавляла дофаминовый сигнал, возникавший при употреблении высокожировой пищи. Такой эффект наблюдался после введения дануглипрона и орфорглипрона.
Похожее ослабление дофаминового ответа авторы зарегистрировали и при использовании лираглутида. Это позволило предположить, что снижение пищевого вознаграждения может быть более общим свойством активации рецепторов GLP-1, а не уникальным эффектом одного препарата.
«Мы знали, что препараты GLP-1 подавляют пищевое поведение, вызванное энергетическими потребностями. Теперь, по-видимому, низкомолекулярные пероральные препараты GLP-1 также ослабляют питание ради удовольствия, задействуя цепь вознаграждения в мозге», — объяснил один из руководителей исследования, профессор Виргинского университета Али Гюлер.
Значит ли это, что сладкое становится невкусным
Нет. Исследование не показывает, что препараты меняют работу вкусовых рецепторов или делают сахар объективно менее сладким.
Речь идет о другом процессе — о снижении мотивационной ценности привлекательной пищи. Она может оставаться вкусной, но перестать вызывать настолько сильное желание продолжать есть или снова искать подобное вознаграждение.
Кроме того, в экспериментах ученые оценивали преимущественно потребление высокожировой пищи. Поэтому формулировка о сладком в заголовке отражает распространенный человеческий опыт, но не означает, что авторы отдельно исследовали шоколад, сахар или десерты.
Точнее было бы сказать, что работа раскрывает возможный механизм снижения тяги к высококалорийной и особенно привлекательной пище.
Что это говорит об «Оземпике»
«Оземпик» содержит семаглутид — пептидный агонист рецептора GLP-1. Основные препараты, изучавшиеся в новой работе, имеют другую химическую структуру и предназначены для приема внутрь.
Поэтому результаты нельзя напрямую переносить на людей, использующих семаглутид. Исследование не доказывает, что именно эта нейронная цепь отвечает за снижение тяги к сладкому после «Оземпика».
При этом авторы получили несколько результатов, связывающих найденную систему с более широким классом GLP-1-препаратов. Лираглутид также ослаблял дофаминовый ответ на привлекательную пищу, а удаление рецепторов GLP-1 из центральной миндалины уменьшало его влияние на высокожировое питание.
Таким образом, обнаруженная цепь может быть одним из элементов общего механизма, через который препараты этого класса воздействуют на пищевое вознаграждение. Для подтверждения ее роли у людей потребуются отдельные клинические и нейровизуализационные исследования.
Почему таблетированные препараты могут действовать иначе
Орфорглипрон и дануглипрон значительно меньше по размеру, чем пептидные агонисты GLP-1. Авторы полагают, что низкая молекулярная масса позволяет им проникать через гематоэнцефалический барьер и напрямую достигать глубоких областей мозга.
В опытах дануглипрон непосредственно активировал нейроны центральной миндалины, несущие человеческий рецептор GLP-1. Ученые зарегистрировали как клеточную активацию, так и изменения электрической возбудимости этих нейронов.
При этом степень проникновения разных GLP-1-препаратов в центральную нервную систему остается предметом научной дискуссии. Даже если два лекарства относятся к одному классу, они могут по-разному распределяться в организме и задействовать неодинаковые нейронные пути.
Возможна ли связь с лечением зависимостей
Система вознаграждения участвует не только в пищевом поведении. Те же дофаминовые цепи имеют значение при употреблении алкоголя, никотина и других психоактивных веществ.
Поэтому найденный путь потенциально представляет интерес для изучения расстройств, связанных с зависимым поведением, а также компульсивного переедания. Сами авторы указывают на возможное значение результатов для будущей терапии расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, и приступообразного переедания.
Однако это пока направление для дальнейших исследований, а не готовый метод лечения. В новой работе ученые не лечили зависимость у людей и не доказывали, что орфорглипрон или дануглипрон эффективны при алкогольной, никотиновой или наркотической зависимости.
Главные ограничения исследования
Все основные эксперименты проводились на мышах. Их мозг позволяет изучать базовые механизмы пищевого поведения, но результаты исследований на животных не всегда воспроизводятся у человека.
Кроме того, для испытания низкомолекулярных препаратов ученые использовали специально модифицированных животных с рецептором, чувствительным к молекулам, разработанным для человека. Это сильная экспериментальная модель, но она не полностью повторяет естественную физиологию человеческого организма.
Работа также не изучала субъективные ощущения. Мыши не могут рассказать, стало ли блюдо казаться им менее вкусным или исчезло ли желание съесть сладкое. Исследователи измеряли количество съеденной пищи, активность нейронов и изменения дофаминового сигнала.
Наконец, исследование не позволяет утверждать, что у всех принимающих GLP-1-препараты людей обязательно снизится тяга к сладкому. Эффект лекарств зависит от конкретной молекулы, дозы, состояния здоровья и индивидуальной реакции организма.
Что нового узнали ученые
Главный результат работы состоит не в очередном подтверждении того, что препараты GLP-1 уменьшают аппетит. Исследователи описали отдельную нейронную цепь, которая помогает различать энергетический голод и питание ради удовольствия.
Низкомолекулярные препараты активировали нейроны с рецепторами GLP-1 в центральной миндалине. Эти клетки воздействовали на дофаминовые центры среднего мозга и уменьшали сигнал вознаграждения при употреблении привлекательной пищи.
Такой механизм способен объяснить, почему на фоне терапии человеку иногда становится легче отказаться от еды, которую он хотел съесть не из-за голода, а ради удовольствия. Но прямое подтверждение этого механизма у пациентов, принимающих «Оземпик», еще предстоит получить.